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较高等级ILD/非感染性得到控制后适时重启T-DXd治疗仍可能取得积极效果

HER2作为靶向治疗领域关键的生物标志物，其突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中占比为2%至4% [1] ，针对其不同变异形式的药物研发已成为该领域研究的重要方向。在NSCLC治疗领域，新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）率先开启了肺癌ADC药物治疗的新篇章。2024年2月4日，T-DXd获得国内CDE优先审评，用于治疗存在HER2激活突变、既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者，并于10月9日正式获批，成为中国首款肺癌治疗领域的ADC药物。

然而，T-DXd作为一种获批的多癌种治疗方法，其在治疗HER2突变NSCLC中展现出显著疗效的同时，也伴随着间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎的风险，一旦发生可能会对患者的治疗效果和预后产生严重影响。此前，《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》指出，对于≥2级ILD，通常建议永久停用T-DXd[2]。然而，本文将分享发表在JTO Clinical and Research Reports杂志的一例韩国经典病例，一位HER2突变型NSCLC患者在经历3级ILD/非感染性肺炎后成功恢复T-DXd治疗，突显了在T-DXd治疗中，对于ILD/非感染性肺炎的早期识别、及时管理和适时重启T-DXd治疗策略的重要性[3]。医学界特邀北京大学肿瘤医院赵军教授针对该病例进行深入解读，并分享专业临床用药经验。

图1 病例封面截图

病例详情

基本情况及现病史

患者女性，50岁，无既往病史。患者于2022年4月被诊断为肺腺癌伴双侧肺转移。分子检测结果显示EGFR、ALK和ROS1均为阴性。肿瘤组织进行了穿刺活检，二代测序（NGS）显示，患者携带有ERBB2 Y772-A775dup突变。

一线/二线治疗方案与疗效评估

患者最初接受了5个周期的帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗，但病情继续恶化伴肺淋巴管转移加重。确认疾病进展（PD）后，患者选择参与药物临床试验并采用吡咯替尼治疗（NCT04447118）。然而，患者在1个月后就出现复发，肺转移病灶加重。

T-DXd治疗经过

在标准化学免疫疗法和抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）全身治疗失败后，考虑到药物可及性及经济因素，患者最终同意接受T-DXd治疗。而在正式接受T-DXd治疗前，患者首先接受了一个周期的多西他赛和雷莫西尤单抗治疗。

随后，患者接受了每三周5.4mg/kg的T-DXd治疗，治疗前胸部CT结果见图2A。治疗21天后，胸部X光检查显示双侧肺转移病灶缩小。然而，在接受两周期治疗后，患者出现胸部不适和呼吸困难，并前往急诊室就诊。胸部CT显示双肺发生3级ILD/非感染性肺炎（图2B）。患者立即接受了泼尼松龙（1mg/kg）和抗生素治疗，包括哌拉西林/他唑巴坦和左氧氟沙星，同时给予复方磺胺甲噁唑以预防肺孢子菌肺炎。在治疗期间，患者使用高流量鼻导管吸氧，并持续使用静脉皮质类固醇（1mg/kg）。经过两周治疗，患者症状有所改善，高流量鼻导管被停用。患者出院后遵医嘱接受了40mg的泼尼松龙和口服抗生素治疗。

图2（A）T-DXd治疗前的胸部CT；（B）T-DXd治疗2个周期后的胸部CT，提示ILD/非感染性肺炎；（C）T-DXd再挑战前的胸部CT；（D）T-DXd 3.4mg/kg治疗后的胸部CT

（编者按：图中T-DXd再挑战的剂量写的是3.4mg/kg，可能是笔误。因为文字写的是3.2mg/kg，而且说明书中推荐的剂量降低方案有4.4mg/kg 和 3.2mg/kg 2个剂量，但无3.4mg/kg。）

患者一周后复诊，未出现呼吸困难或胸部不适症状，且不需要氧气支持。胸部X光检查未显示ILD/非感染性肺炎迹象。泼尼松龙40mg维持治疗3周后，剂量逐渐减量至30mg，随后在4周内减至20mg，再在3周内减至10mg，最终维持5mg剂量。

在ILD/非感染性肺炎改善至1级后，医疗团队与患者讨论了下一步的治疗选择。由于有3级ILD/非感染性肺炎的病史，患者不再符合其他临床试验的资格。第一个选项是永久停用T-DXd，转而接受标准化疗。第二个选项是在维持低剂量泼尼松龙的同时继续使用T-DXd，并进行剂量减量。最终患者选择继续使用T-DXd，并在剂量减至每三周3.2mg/kg的情况下重新挑战，同时维持40mg的泼尼松龙治疗。截至2023年9月23日，患者已接受了15个周期的治疗，并在10个月内维持部分缓解（PR），未发现ILD/非感染性肺炎加重。

T-DXd再挑战诊疗全程

专家点评

01、对于T-DXd相关2级及以上ILD/非感染性肺炎患者，尽管现有指南建议永久停药，但后续治疗选择受限于传统化疗等有限方案

ILD是一组包含200多种肺部疾病的异质性疾病[4]，伴随肺泡炎、肺泡结构变化和肺泡间质纤维化，最终导致气体交换功能丧失。ADC相关不良事件中，尽管ILD发生率不高，但其一旦发生，可能会对患者的治疗效果和预后产生严重影响，因此需要重点关注。目前抗HER2 ADC诱导ILD的具体机制尚待阐明，但可能与ADC被靶点依赖性内吞、ADC被非靶点依赖性内吞、载药的旁观者效应以及血液循环中被释放的载药具有一定关联[5]。

图3 抗HER2 ADC诱导间质性肺炎的可能机制[5]

T-DXd在治疗HER2突变NSCLC方面展现了显著的疗效，但其相关的ILD/非感染性肺炎并发症，特别是2级及以上ILD/非感染性肺炎的发生，仍然需要重视与关注。2级及以上ILD/非感染性肺炎的发生使得临床上的治疗选择变得复杂与有限。根据现有的管理指南，对于2级及以上ILD/非感染性肺炎患者，建议患者永久停药，旨在降低病症进一步加重的风险。然而，这一策略虽然能有效减少对患者肺部的伤害，却大大限制了后续可用治疗方案。目前可供选择的后续治疗方案主要集中于传统化疗等，现有治疗选择在安全性及疗效方面难以满足患者需求。

02、在遵循当前T-DXd的ILD/非感染性肺炎管理指南的前提下，本文成功案例提示，对于经历2级及以上ILD/非感染性肺炎后康复的患者在合并激素使用的前提下，减量后再次重启T-DXd治疗的处理方案值得进一步探讨

T-DXd作为一种HER2靶向ADC，在HER2阳性乳腺癌和胃癌治疗中显示出显著疗效，而ILD/非感染性肺炎是临床医师对T-DXd相对比较关注的不良事件之一。DESTINY-Lung05（DL05）研究显示，入组的72例中国HER2突变NSCLC患者中，任意级别药物相关ILD/非感染性肺炎发生率为9.7%，其中大部分为2级事件[6]。尽管大多数时候，T-DXd治疗相关的ILD/非感染性肺炎不良事件级别较低（≤2级）且大部分经药物剂量调整和适当的对症治疗后均可得到恢复，但如何更好地监测、早期识别并及时调整治疗方案仍面临诸多挑战。

根据现有文献和病例分析，2级及以上的ILD/非感染性肺炎在T-DXd治疗中可能导致中断，但重启治疗的可行性仍值得深入探讨。目前，国际肿瘤学期刊发表的T-DXd相关临床管理病例很多，其中不乏T-DXd相关ILD/非感染性肺炎后成功“再挑战”的案例。如一篇发表在Journal of Breast Cancer杂志的病例中 [7] ，一例既往已经接受过HER2靶向治疗（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）、ADC（T-DM1）、化疗以及放疗的晚期乳腺癌患者，在接受T-DXd治疗三周时出现2级ILD/非感染性肺炎，但ILD/非感染性肺炎得到控制和缓解后，医生出于治疗史及耐药性的综合考量，在维持10mg泼尼松的前提下，为患者重启了T-DXd治疗，采用最低剂量（3.2mg/kg，每三周一次）继续治疗了12个周期，期间疾病稳定且未观察到ILD/非感染性肺炎的复发。本文虽为NSCLC病例，但疾病诊疗过程存在相似之处，值得注意的是，本文患者的ILD/非感染性肺炎等级达到3级，这意味着其面临的治疗挑战更加严峻，然而同样在ILD/非感染性肺炎成功控制后，合并激素使用的前提下，减量并重启了T-DXd治疗（3.2mg/kg，每三周一次），患者随访情况良好，病情得到控制且ILD/非感染性肺炎未再次发生。

以上病例表明，即使面对较高等级（≥2级）ILD/非感染性肺炎，在完全控制ILD/非感染性肺炎后，及激素合并使用的情况下，减量并重启T-DXd治疗仍可能取得积极效果。虽然目前以T-DXd的ILD/非感染性肺炎相关管理指南作为实践标准，但这一案例对实际临床治疗有所启发和提示，当发生≥2级ILD/非感染性肺炎的患者医疗人员或许可以结合激素治疗反应、后续治疗选择有效性等个体化评估之后，可能在严密的监控和管理下考虑再次启动T-DXd治疗，重启治疗也有可能得到潜在的治疗获益。未来的临床研究需要进一步探讨这些问题，以不断优化HER2变异肿瘤患者的治疗策略，进一步拓宽T-DXd的临床应用前景。

点评专家

赵军 教授

北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤中心副主任

胸部肿瘤内一科副主任 主任医师 教授 博导

肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员

北京肿瘤学会 肺癌专委会副主任委员

北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员

中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员

精准医学与肿瘤康复专委会常委

中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员

国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员

中国肺癌杂志青年编委

肿瘤防治研究杂志编委

中国肿瘤临床杂志审稿专家

Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

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参考文献：

[1]Sholl, L.M. Aisner, D.L. Varella-Garcia, M. et al. Multi-institutional oncogenic driver mutation analysis in lung adenocarcinoma: the lung cancer mutation consortium experience. J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer. 2015; 10:768-777

[2]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4):304-318.

[3]Nam S, Lim SM, Cho BC, et al. Successful rechallenge of trastuzumab deruxtecan after drug-induced interstitial lung disease in a NSCLC With HER2 mutation: a case report. JTO Clin Res Rep. 2024;5:100628.

[4]Swain SM, Nishino M, Lancaster LH,et al. Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)-related interstitial lung disease/pneumonitis-Focus on proactive monitoring, diagnosis, and management. Cancer Treat Rev. 2022 May;106:102378.

[5]Tarantino P, Modi S, Tolaney SM, et al. Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates: A Review. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):1873-1881.

[6]Y. Cheng,et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.

[7]de Weger, V. A., Schutte, T., Konings, I. R. H. M., et al. Successful Trastuzumab-Deruxtecan Rechallenge After Interstitial Lung Disease: A Case Report. Journal of breast cancer, 26(5), 519–523.

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